Nella
sclerosi multipla scoperti eventi di comunicazione fra cellule
ROBERTO COLONNA & LORENZO L. BORGIA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 16 novembre 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La
sclerosi multipla è una
malattia cronica infiammatoria demielinizzante e neurodegenerativa del sistema
nervoso centrale, in cui il processo patologico principale è costituito dalla
distruzione immuno-mediata della guaina mielinica e
degli oligodendrociti. In passato, il rilievo patogenetico di tale componente
ha indotto alcuni a considerarla una malattia autoimmune provocata
dall’esposizione ad agenti ambientali, trascurando i fattori genetici
dell’eziologia[1]. Come abbiamo ricordato nella
recente recensione di uno studio sul ruolo degli acidi grassi a catena corta
del microbiota intestinale nella patologia della sclerosi multipla[2], proprio le indagini volte ad
approfondire il ruolo eziologico di fattori genetici hanno gettato luce sui
processi autoimmunitari, che costituiscono anche la base patogenetica dei
modelli sperimentali della malattia.
Infatti,
dopo più di vent’anni di studi condotti su famiglie e gemelli che hanno
dimostrato in modo convincente l’esistenza e l’importanza, per una quota
significativa di casi, di una componente genetica[3], gli studi di associazione hanno identificato
e caratterizzato alcuni fattori di rischio primariamente legati al sistema
immunitario[4]. Zhe Wang, A. Dessa Sadovnick
e colleghi, nel 2016 hanno individuato la prima mutazione genica (nel recettore
nucleare NR1H3) causante una forma familiare di sclerosi multipla[5]. Nelle forme non familiari, che
costituiscono la stragrande maggioranza dei casi, l’interazione tra fattori
genetici e ambientali influenza la fisiopatologia, innescando le risposte
immuni e infiammatorie.
Anche
se non si è ancora trovata risposta a numerosi interrogativi circa l’eziologia
e la patogenesi delle forme cosiddette “sporadiche”, che come per altre
malattie neurodegenerative costituiscono la stragrande maggioranza dei casi
allo stato attuale delle nostre conoscenze, è utile e interessante seguire le
ricerca sull’analisi della fisiopatologia nello sviluppo e nella progressione
della malattia, perché potrebbe portare all’individuazione di processi su cui
agire selettivamente per arrestarli, prevenendo la neurodegenerazione.
Una
peculiarità della neuropatologia della sclerosi multipla è costituita dal fatto
che l’infiammazione cronica è gradualmente compartimentalizzata e ristretta a
specifiche nicchie di tessuto, quali quelle dei margini della lesione.
Queste nicchie patologiche hanno un’importanza assoluta per la formazione delle
placche dominate dalla gliosi reattiva ma formate attraverso tutte le
fasi del processo patologico. Allo stato attuale delle conoscenze non è nota e
definita la composizione in tipi cellulari di queste nicchie dei
margini e del “core” delle lesioni della sclerosi multipla o degli spazi
perivascolari, e, conseguentemente, non si conoscono gli specifici processi
interattivi che determinano i cambiamenti caratterizzanti lo stato cronico
attivo e lo stato inattivo, importanti da distinguere anche per
comprendere meglio la riaccensione periodica nelle forme
remittenti-recidivanti.
Celia
Lerma-Martin e numerosi colleghi coordinati da Lucas Schirmer hanno realizzato
una mappa genetica delle cellule del tessuto delle nicchie rivelando interazioni
in lesioni subcorticali della sclerosi multipla.
(Lerma-Martin
C. et al., Cell type mapping reveals tissue niches and interactions in
subcortical multiple sclerosis lesions. Nature Neuroscience – Epub
ahead of print doi: 10.1038/s41593-024-01796-z, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Neurology, Division of
Neuroimmunology, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim (Germania);
Institute for Computational Biomedicine, Faculty of Medicine, Heidelberg
University and Heidelberg University Hospital, Heidelberg (Germania); European
Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), Hinxton (Regno Unito);
Comprehensive Center for Clinical Neurosciences and Mental Health, Medical
University of Vienna (Austria); Genomics Institute, University California Santa
Cruz, Santa Cruz, CA (USA); Department of Neurology, Division of Neuropathology
and Neurochemistry, Medical University of Vienna, Vienna (Austria).
Si propone qui di seguito un’introduzione alla sclerosi multipla tratta
da un articolo scritto dal nostro presidente in collaborazione con Diane
Richmond[6]:
“Clinicamente
la sclerosi multipla è distinta in 5 forme principali: la
remittente-recidivante, che è la più frequente, la forma secondariamente
progressiva, quella più rara che assume subito andamento progressivo, la forma
acuta[7] e, infine, la sclerosi cerebrale
diffusa[8]. Il sintomo iniziale in circa la
metà dei pazienti è costituito da debolezza o torpore in un arto o due:
all’esame neurologico spesso il paziente riferisce sintomi ad un solo arto ma
si rilevano deficit, quali un Babinski positivo, anche nell’arto
controlaterale. Sono avvertite parestesie e sensazioni di avere il tronco o un
arto stretto da una fascia, verosimilmente per interessamento delle colonne
posteriori del midollo spinale. L’esame dei riflessi tendinei inizialmente
evidenzia ritardo di risposta che tende a mutare in iperattività. In generale,
le manifestazioni sintomatologiche variano secondo un’ampia gamma di intensità,
potendo essere sfumate o configurare vere e proprie paraparesi spastiche o
atassiche. In vari casi l’emergenza clinica assume il profilo di una delle
seguenti sindromi: 1) neurite ottica; 2) mielite trasversa; 3) atassia cerebellare;
4) sindromi del tronco encefalico (vertigine, disartria, diplopia, dolore o
torpore faciale).
I
dati su soggetti, etnie ed aree geografiche più colpite hanno costituito
inizialmente un’indicazione orientativa per la ricerca sulle cause. La prevalenza
maggiore è fra i Caucasici in aree con temperature medie annuali basse, ma la
malattia, sia pure con una minima incidenza, è diagnosticata anche nei paesi
tropicali. Fra i due sessi è maggiormente colpita la donna con un rapporto di
2:1 o 3:1[9]; le ragioni di questa differenza
sono ancora sconosciute, ma il dato accomuna la sclerosi multipla a molte
malattie autoimmuni[10].
Oggi,
con stime epidemiologiche che superano i 2 milioni di persone affette in tutto
il mondo e una prevalenza di 1:1000[11], non meraviglia che sia
considerata la malattia neurologica più comune fra i giovani adulti[12]. In proposito, non possiamo
dimenticare l’osservazione di Gilbert e Sadler che, dopo aver descritto cinque
casi di studio autoptico nei quali sono state inaspettatamente scoperte le
tipiche lesioni della sclerosi multipla in persone ritenute asintomatiche per
tutta la vita, concludono che la reale incidenza potrebbe essere anche di tre
volte maggiore di quella attualmente riconosciuta[13].
Eppure,
fino agli anni Ottanta, ossia fino a quando sono stati introdotti criteri
diagnostici e metodi basati sulla risonanza magnetica nucleare, in molti
istituti neurologici la sclerosi multipla è stata considerata alla stregua di
una malattia rara. È ragionevole supporre che una causa del basso numero di
casi rilevati in quel periodo sia da ascriversi a falsi negativi e a numerosi
casi mai giunti all’osservazione specialistica; tuttavia, non sono stati pochi
i neurologi che hanno sospettato, probabilmente in relazione ad ipotesi
eziologiche con un ruolo preponderante attribuito a fattori ambientali, che la
malattia fosse rara in passato e si fosse verificato un effettivo e notevole
incremento di persone colpite in epoca recente.
Ma,
attingendo per informazioni a documenti di valore ormai storico, abbiamo
conferma di una frequenza tutt’altro che bassa già nel passato, se con i
limitatissimi mezzi diagnostici dell’Ottocento i neurologi edotti della sua
esistenza hanno potuto lasciarci traccia di una discreta casistica[14].
All’inizio
del diciannovesimo secolo la malattia, poi denominata dai neurologi britannici disseminated sclerosis e
da quelli francesi sclérose en plaques,
era già conosciuta, come si desume dalle accurate descrizioni pubblicate nel
tempo da Carswell, da Cruveilhier
e poi da Frerichs. È interessante notare che, solo
dopo quel periodo, si ebbe l’interessamento da parte di Jean-Martin Charcot, in
molte trattazioni indicato quale primo studioso di questa malattia. La ragione
di tale attribuzione è tuttavia facile da comprendere, se si considera che il
celebre chef de clinique
della Salpêtrière che attrasse a Parigi il giovane
Freud per i suoi studi sull’isteria, analizzò accuratamente ben 34 casi,
definendo nel 1868 aspetti anatomopatologici e clinici mai rilevati in
precedenza, e successivamente richiamò l’attenzione della comunità medica
internazionale istituendo una fondazione per lo studio della malattia[15]. Un’altra ragione dell’oblio
toccato agli studi dei neurologi che avevano preceduto Charcot è nella
formulazione di ipotesi eziologiche erronee, talvolta elaborate secondo
concezioni che ci appaiono anacronistiche. Ad esempio, Cruveilhier,
nel suo saggio pubblicato intorno al 1835, ipotizzava all’origine della
sclerosi multipla una soppressione della sudorazione.
Da
quell’epoca lontana, si sono compiuti enormi progressi nella conoscenza dei
processi patogenetici che portano dalle lesioni focali demielinizzanti alla
sezione degli assoni e alla perdita dei neuroni con i deficit neurologici delle
fasi avanzate e delle forme progressive, ma quanto alle cause della sclerosi
multipla sappiamo poco più di allora e, soprattutto, troppo poco in rapporto
alla responsabilità che ricercatori e medici sentono di fronte ad una
sofferenza che in un numero crescente di persone chiede di essere alleviata se
non eliminata.
Numerosi
dati suggeriscono l’influenza di fattori ambientali sulla possibilità di
sviluppare la malattia[16]. Studi sui flussi migratori
indicano che il rischio di ammalarsi di sclerosi multipla è maggiore in coloro
che abbiano vissuto in aree ad alta prevalenza della patologia prima della
pubertà. Altre osservazioni riportano dei picchi di incidenza in riferimento ad
un determinato luogo o ad un periodo particolare, suggerendo l’importanza di
una variabile temporale. Simili profili di distribuzione possono far pensare ad
infezioni, a fattori nutrizionali o a tossicità chimica.
L’ipotesi
seguita dalle più numerose e intense indagini sperimentali è stata quella
virale, con studi condotti sui virus di Epstein-Barr, Herpes simplex 1 e 2,
HHV6, Varicella zoster e altri agenti eziologici degli esantemi dell’infanzia.
Gran parte dell’interesse per l’ipotesi virale è derivato dal rischio di
encefalomielite acuta disseminata che segue infezioni virali e dalla prevalenza
di sieropositività a virus come quello di Epstein-Barr nelle persone affette da
sclerosi multipla.
Anche
alcuni risultati di studi volti ad accertare il ruolo di fattori ambientali
hanno contribuito a confermare l’importanza della ricerca sull’eziologia
genetica, nonostante siano sempre mancate evidenze per una ereditarietà
mendeliana[17]. La diversa prevalenza fra gruppi
etnici e la già ricordata differenza nella concordanza fra gemelli monozigoti e
gemelli dizigoti hanno costituito fattori determinanti. Più recentemente
l’analisi estesa all’intero genoma del polimorfismo di singoli nucleotidi ha
identificato numerosi loci genici associati ad accresciuto rischio di malattia
nella popolazione generale[18]. Molti polimorfismi mappano geni o
loci genici associati con la regolazione immunitaria. Una forte associazione
rilevata qualche anno fa è quella con l’HLA-DRB1 sul cromosoma 6p21, che sembra
dar conto del 16-60% di suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia.
Il prosieguo della ricerca sta identificando un numero sempre crescente di loci
genici verosimilmente legati alla possibilità di sviluppare un disturbo
neurologico clinicamente rilevante, pertanto l’opinione più seguita fra i
genetisti è che, se si dimostrerà che la sclerosi multipla è in senso stretto
una malattia genetica, sarà definita come un disturbo complesso nel quale molti
geni polimorfici interagenti hanno una bassa penetranza ed esercitano un
piccolo effetto sul rischio patologico complessivo[19]”[20].
Ritorniamo
al lavoro di Celia Lerma-Martin, Lucas Schirmer e colleghi. I ricercatori, per
definire la composizione cellulare delle nicchie patologiche e il rapporto tra
tipi cellulari e fasi della patologia neurodegenerativa, hanno impiegato la
trascrittomica spaziale da singolo nucleo, da lesioni sottocorticali della
sclerosi multipla e da corrispondente tessuto nervoso di cervelli sani di
controllo, per mappare i tipi cellulari e le vie associate alle
aree di lesione o alle aree indenni.
I
ricercatori hanno identificato nicchie corrispondenti a spazi
perivascolari, nicchie nel margine infiammato della lesione o
nel “core” delle lesioni che sono associate alla cicatrice gliale e al sotto-tipo
astrocitario formante cilia. Focalizzando l’attenzione sul margine
infiammato delle lesioni attive croniche, i ricercatori hanno scoperto eventi
di comunicazione cellula-cellula tra 1) tipi cellulari mieloidi, 2) tipi
cellulari endoteliali, 3) tipi cellulari gliali.
I
risultati di questo studio, per il cui dettaglio si invita alla lettura del
testo integrale del lavoro originale, forniscono nuove conoscenze sulla
composizione cellulare, sui programmi multicellulari e sulla comunicazione
intercellulare che si verifica nei tessuti delle nicchie, parallelamente
alla conversione da una condizione omeostatica allo stato
disfunzionale sottostante la progressione delle lesioni nella sclerosi
multipla.
Gli autori della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza
e invitano alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna & Lorenzo L. Borgia
BM&L-16 novembre 2024
________________________________________________________________________________
La Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è
registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in
data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione
scientifica e culturale non-profit.
[1] Già negli anni Novanta si
conosceva la concordanza fra gemelli monovulari del 25%, contrapposta al 2-3%
dei biovulari, e associazioni significative con genotipi HLA; tuttavia, la
somiglianza delle lesioni con l’encefalomielite allergica sperimentale è stata
condizionante. Questa encefalite, divenuta poi un modello sperimentale della
malattia, si produce negli animali per reazione autoimmune a materiali
mielinici, in particolare per sensibilizzazione dei linfociti T alla proteina
basica della mielina, e presenta lesioni demielinizzanti perivenulari
a placca, con andamento cronico e recidivante come nell’andamento clinico della
sclerosi multipla umana.
[2] Note e Notizie 20-04-24 Il
ruolo di SCFA intestinali nella sclerosi multipla.
[3] Fagnani C., et al. Twin studies in multiple sclerosis: a meta-estimation
of heritability and environmentality. Multiple Sclerosis 21: 1404-1413, 2015.
[4]
Beecham A. H., et al. Analysis of
immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple
sclerosis. Nature Genetics 45: 1353-1360, 2013. Ma è emerso che le varianti
associate hanno un effetto molto limitato rispetto al rischio complessivo di
malattia e non possono giustificare l’aggregazione di parenti biologici con
sclerosi multipla dedotta dall’analisi delle famiglie.
[5] Note e Notizie 11-06-16
Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.
[6] Note e Notizie 11-06-16
Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.
[7] Malattia di Marburg e sclerosi
multipla tumefattiva.
[8] Malattia di Schilder e sclerosi
concentrica di Balo.
[9] Per la ratio
2:1, v. Bradl M. & Lassmann H., Multiple Sclerosis, in Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press, New York (USA), 2013; per
la ratio 3:1, v. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology, Tenth Edition, p. 917,
McGraw Hill, 2014.
[10] D’altra parte la
demielinizzazione si associa a malattie autoimmuni, quali SLE, malattia di Sjogren e sindromi correlate.
[11] La prevalenza media di 1:1000
abitanti in Nord America ed Europa Centro-Settentrionale comprende stime come
quelle di Mayr nel Minnesota di 177 casi per 100.000 (Olmstead
County) e di 30/80 per 100.000 in Nord USA e Europa. Invece, nel meridione di
USA ed Europa, la prevalenza è da 6 a 14 per 100.000. Nelle aree tropicali è
rara con una prevalenza sempre inferiore all’unità per 100.000 abitanti (Cfr.
Adams & Victor’s, p. 917, McGrawHill, 2014).
[12] Spesso diagnosticata fra i 20 e
i 40 anni: si vedano le righe introduttive in Note e Notizie 06-02-16 Nella sclerosi multipla un sorprendente
comportamento delle cellule NK; Cfr. Bradl M. & Lassmann
H., Multiple Sclerosis,
in Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press,
New York (USA), 2013.
[13]
Cfr. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology, Tenth Edition, p. 917, McGraw Hill, 2014.
[14]
Compston A., Lassmann H., McDonald I., The history of
multiple sclerosis, pp. 69-112 in McAlpine’s
Multiple Sclerosis 4th ed. Churchill
Livingstone, New York 2006.
[15] Questa iniziativa, a un secolo
di distanza, ispirò Rita Levi-Montalcini per la costituzione dell’AISM.
[16]
Compston A. & Cole A. Multiple Sclerosis. Lancet 372, 1502-1517,
2008. Cfr. Staugaitis S. M. & Trapp B. D.,
Diseases Involving Myelin, pp. 691-704 in Basic
Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), AP, Elsevier, 2012.
[17]
V. nota 10.
[18]
Cfr. Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene), 2009; De Jager et al. Nature 41, 776-782, 2009.
[19] Staugaitis
S. M. & Trapp B. D., op. cit., p.
696.
[20] Note e Notizie 11-06-16
Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.